小児科疾患編⑩　内分泌、代謝系について

小児科疾患編の後半となります


また、長く続きますがよろしくお願いします

（注意事項：このシリーズは、あくまでも国家試験の内容からのものであって、試験としては必要な知識は得られますが、より細かい疾患や人体の機能などの基礎部分は載っていないことがあります。
そのため、これを全て把握しても人体については全て理解し、学べたということにはなりませんのでご注意ください。
医学は未知の部分も含め、既知の部分であってもかなりの量です。ここは忘れないようにしてご利用ください。）

新生児マススクリーニングについて

新生児マススクリーニングは、新生児が母体からの影響がなくなって哺乳と代謝を開始することで、蓄積される物質の血中濃度が十分となる日齢4〜6日に行うもの

検査で代謝疾患を早期発見し、生後数週間〜数ヶ月でおこりうる障害を予防して適切に処置するために行うもの

目的は先天疾患の早期発見・早期治療にあるため、できるだけ早い検査となっている


ただし、早すぎる検査では検査値が正確に測れないため適切なタイミングがあります


それが日齢4〜6日（5日）となっています


スクリーニング検査では、親のインフォームドコンセント（説明と同意）が必要となります

日齢が4〜6日であるのには理由があります

・出生後すぐでは、TSHサージというTSHが急激に生理的に増えるため先天性甲状腺機能低下症（いわゆるクレチン症）の偽陽性となりやすいため不適とされている（これは生後3日目までみられる）


・さらに、代謝の疾患というのは十分な哺乳をした上で蓄積物質が生じないことを確認する必要があるため、偽陰性が生じやすいことから、出生後すぐの検査は不適である

早産時や病児であった場合、出生後に母乳や人工乳を摂取できない場合があるため、日齢が4〜6日で採血し、哺乳が十分に確立してからも採血をする必要がある

2,000g未満で出生した場合：日齢4〜6日に採血し、次は生後1ヶ月または、2,500gに達した時、医療機関の退院時のいずれかの早い時期に再度採血し、再提出するのが推奨されている

低出生時で、どのくらい成長できているか把握できる

新生児マススクリーニングの種類には以下のものが挙げられます

タンデムマス法：質量分析計を用いており、アミノ酸とアシルカルニチンを測定して、一度の検査でアミノ酸代謝異常疾患の3疾患などのおよそ20疾患もスクリーニングすることができる

この方法では、アミノ酸代謝異常のほか有機酸代謝異常（メチルマロン酸血症など）、脂肪酸代謝異常なども一部可能となっている

＜採血部位について＞


採血部位は、原則、足底部（かかと）であり、かかとの外側または内側を穿刺すること（踵骨は避ける）


＜検査法について＞


検査法にはBeutler法（ボイトラー）、Paigen法（ペイゲン）、ELISA法（イライザ、エライザ：酵素結合免疫吸着アッセイ）、タンデムマス法などがあり、これは、乾燥血液濾紙を用いる

→濾紙は均等に染み渡るようにして定量する（濃度測定）、また、濾紙の乾燥は自然乾燥とする（濾紙が汚染されないよう気をつけること）

＜参考＞

公益財団法人東京都予防医学協会

https://www.yobouigaku-tokyo.or.jp/baby/public_index.html（閲覧：2022.12.3）

先天代謝異常症の診療指針

https://jsimd.net/documents/GuidelinesInClinicalGenetics/garakutosukessyou.pdf（閲覧：2022.12.4）

国立研究開発法人日本医療研究開発機構

https://www.amed.go.jp/news/release_20181108-02.html（閲覧：2022.12.4）

一般社団法人　日本内分泌学会

http://www.j-endo.jp/modules/patient/index.php?content_id=82（閲覧：2022.12.4）

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クレチン症の確認事項について

クレチン症（先天性甲状腺機能低下症）は出生時は母体からのT₄を胎盤を通して3割は補われており、甲状腺が完全に無形成であっても疾患の症状を呈さないが、新生児マススクリーニングで初めてTSH上昇であることがわかり判明する

新生児マススクリーニングでは最も発見される疾患である（およそ3000分の1）

早期発見・早期治療により、正常児と同等の知能と成長が得られる


以下がクレチン症の兆候、確認項目となる

※ 高コレステロール血症となるのは、コレステロールから胆汁酸への代謝が低下することによる

以上の確認項目から総合的に判断をすることとなっている

生後1ヶ月頃には、哺乳不良などもみられる

あまり泣くことはなく、よく眠り、食欲がみられない

早期治療ができなければ、骨の成熟は遅れ、大泉門や小泉門は大きく開き、発達の遅滞、低身長となる

治療は早期治療をする必要があるが、治療はT₄の投与となる（補う）

＜参考＞

先天性甲状腺機能低下症マス・スクリーニングガイドライン(2014 年改訂版)
日本小児内分泌学会マス・スクーリング委員会 日本マス・スクリーニング学会

http://jspe.umin.jp/medical/files/CH_gui.pdf（閲覧：2022.12.6）

Rohrer指数について（ローレル）

ローレル指数（Röhrer's index）とは、幼児・児童・生徒の肥満状態を知るための指数である

これを調べることで、集団の傾向や、学年全体の傾向、年次推移などを把握することができる

＜計算式＞

Rohrer指数　＝　体重（kg）/　身長（cm）³　× 10⁷

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先天性副腎皮質過形成症について（CAH）

先天性副腎皮質過形成症で最も多いとされる21-水酸化酵素欠損症は副腎不全のリスクがあり、全身状態に注意が必要

＜生理作用＞

コレステロール
　↓
　↓
　↓
17-OHプロゲステロン

　↓　21-水酸化酵素
　↓
コルチゾール

（↓ごとに代謝を受ける（経路は複数あり）

＜参考＞

難病情報センター

https://www.nanbyou.or.jp/wp-content/uploads/at_files/0000/0626/fuku_01.jpg（閲覧：2022.12.18）

新生児期での診断として

臨床所見：副腎不全症、男性化症状、皮膚色素沈着

→生殖器では、女児の外性器男性化、陰核肥大、陰唇癒合、共通泌尿生殖洞、男児の伸展陰茎長の増大など

→女児の外性器男性化は性分化疾患（DSD）として、緊急の対応が必要である（社会的な性の決定は社会的・医学的緊急事態とされる）


思春期時期までを考えると、女児では原発性無月経となる

骨年齢では促進されて骨端線の閉鎖が早くなり、低身長となる

検査所見：アルドステロン産生低下、コルチゾール産生低下、副腎アンドロゲン産生亢進、アシドーシス

→アルドステロン低下から考えられることは、低Na、高K、TSH・ACTH上昇、血漿レニン活性の上昇など


の確認があり、診断の目安は17-ヒドロキシプロゲステロンの上昇が挙げられる

＜維持療法中の対応について＞


・CAHの診断がされたら、まずグルココルチコイドの投与※を行うこと（補充療法）

・女児における性器の男性化に対しては外性器形成術


体へのストレスによって糖質（グルコ）コルチコイドが多量に産生されるため、先天性副腎皮質過形成症の維持療法中に発熱性疾患や脱水を伴う胃腸炎、全身麻酔を伴う手術、外傷ストレスではこれに対応するためグルココルチコイドを通常の3倍前後の投与量が必要となる

※ グルココルチコイドを投与する理由

グルココルチコイドである生理的コルチコステロイドのヒドロコルチゾンなどは効果発現が早く、鉱質（ミネラル）コルチコイド作用が強めのため急性副腎不全では必要なものとなる

一方、合成グルココルチコイドであるプレドニゾロンやデキサメタゾンなどでは、効果発現が遅く、ミネラルコルチコイド作用が弱いため治療では用いられていない

その他の新生児期の疾患について

妊娠、出産時に様々な検査をしていくこととなるが、新生児では様々な疾患のリスクがある

そこで、様々なスクリーニングや成長過程を見ていく必要があるため、事前に検査や予防投与などで対処していくこととなる

※1 VK依存性の凝固因子に有名な語呂：肉、納豆（Ⅱ、Ⅸ、Ⅶ、Ⅹ）　これらの凝固因子は胎盤の移行が少ない

また、VKは腸内細菌での合成ができるビタミンだが、新生児の腸管ははじめは無菌状態のためVKの生成がほとんどできない

※2 HGPRT：ヒポキサンチン・グアニン・ホスホリボシルトランスフェラーぜというPRPPを分解する酵素

＜参考＞

公益社団法人　日本産婦人科医会

https://www.jaog.or.jp/lecture/4-rhガイドライン/（閲覧：2022.12.6）

小児における肥満について

学童以上の子供の体型の判定に用いられるのには、以下の肥満度がある

肥満度（％） ＝ [実測体重（kg） - 標準体重（kg）] ÷ 標準体重（kg） × 100

治療には、本人だけではなく家族や学校の協力のもと食事や運動の改善が必要となる

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性早熟症（思春期早発症）について

性早熟症とは、本来の時期よりも早く二次性徴が発現している状態である

女児の罹患が多いが、男児では脳腫瘍や副腎腫瘍が原因のことも多いため、検査を進めていくことが必要な疾患

＜分類＞


（1）中枢性思春期早発症

→脳下垂体からのゴナドトロピン分泌増加によりゴナドトロピン依存性思春期早発症となる


（2）末梢性思春期早発症

→脳下垂体からのゴナドトロピン分泌増加はないが、性ステロイドが増加してゴナドトロピン非依存性思春期早発症をいう

次に、思春期早発症の目安についてまとめてあるが、この他にも成長曲線からの成長率増加（身長促進現象）や骨年齢での骨成熟促進現象についても第二次性徴の進行度合いの目安となっている


思春期早発症の大まかな性別、年齢ごとの目安は以下となる

＜通常の第二次性徴時期について＞


・男児における精巣・睾丸発育は10〜11歳頃から

・男児の陰毛発生は12〜13歳頃から

・女児の乳房発育は10〜11歳頃から

・女児の陰毛発生は11〜12歳頃から

・女児における初経は13〜14歳頃から

・小児期に急激な身長増加、骨年齢促進がみられる

＜検査＞


・左手手根骨のX線検査

→骨年齢の促進があるかどうかを確認する（成長度合いの確認）


・ゴナドトロピン依存性の診断に必要な検査項目

→血中LH、血中FSH、エストラジオール、テストステロンの数値が思春期レベルに達しているかどうかを確認

次に鑑別のための検査となる


・基礎疾患が無いか確認


・ゴナドトロピンの依存性の有無を確認

→LHRH負荷試験

→視床下部-下垂体-性線系に異常が見られないかを調べるための方法であり、ゴナドトロピン依存性の有無を調べる（中枢性か末梢性かを鑑別）

→中枢性であれば下垂体性ゴナドトロピンと性ステロイドホルモンのいずれも分泌が亢進する

＜治療＞


・特発性中枢性思春期早発症：薬物治療が主（Gn-RHアゴニスト※1など）


・器質性中枢性思春期早発症：腫瘍などは外科手術となるが、過誤腫※2や水頭症、脳炎後遺症などでは薬物治療となる


・末梢性思春期早発症：CAHであれば副腎皮質ホルモンなどの薬物治療だが、副腎腫瘍、性線腫瘍などでは外科手術が必要となる

※1 Gn-RHアゴニスト：LH-RH製剤であり、Gn-RH作動薬のこと

これは、4週間に1回の注射や鼻からの吸入するものがあり、ゴナドトロピンの分泌を抑制して性ホルモンの合成・分泌を抑制をする

副作用には注射による赤み、腫れ、硬くなるなどのほか、投与から1、2週間以内に初経を認めることがある

※2 過誤腫：組織を構成している細胞の局所的な奇形や過形成による良性腫瘍のこと

思春期早発症と鑑別が必要な疾患類について

思春期早発の症状がどのようなもので起こっているのかを順次調べていく必要がある


これには、病歴の聴取などが重要となる


Tanner分類※による二次性徴の確認（身体診察）、成長曲線の作成（成長率の増加という身長促進現象の有無を確認する）、治療が必要かどうかの判断（病的なものかどうか）


治療が必要と判断すれば、その原因を検索するためスクリーニング検査と精密検査を行うこと

※ Tanner分類（タナー段階）：思春期における第二次性徴の成熟を評価する尺度のこと

これは男女とも1度から5度の5段階で評価をする

→以下、＜参考＞を参照

＜参考＞

公益社団法人　日本産婦人科医会

https://www.jaog.or.jp/note/思春期とは（閲覧:2022.12.18）

＜様々な原疾患＞


・ホルモン分泌性卵巣腫瘍

・甲状腺機能亢進症

・副腎腫瘍

・hCG産生腫瘍

・機能性卵胞嚢腫

・脳腫瘍

など

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McCune-Albright症候群（マッキューン・オルブライト）

McCune-Albright症候群とは、Gタンパク結合受容体（GPCR）で細胞内情報伝達に関わるGsαの活性型の変異で発生する疾患

変異は胎生期の体細胞変異で起こる

→このため、内分泌腺の機能亢進も起こり得るため甲状腺機能亢進症や副甲状腺機能亢進症、巨人症、クッシング症候群などもみられることある

＜三主徴＞


・皮膚症状：Cafe ou lait斑（カフェ・オ・レ）

・骨症状：多発性線維性骨異形成症

・内分泌：思春期早発症など

Gsタンパクの異常な亢進により、卵巣における性ホルモンに影響することで思春期早発症、甲状腺では甲状腺機能亢進症、視床下部ではGHにより末端肥大症を引き起こすこととなる

・ゴナドトロピン非依存性思春期早発症がみられる


・骨折や骨格の変形などの骨病変がみれる（線維性骨異形成症）

→身体の左右差（顔など）、易骨折性

→顔面骨の変形で頭痛や聴神経の圧迫による難聴などを呈することあり


・Cafe ou lait斑（カフェ・オ・レ）が認められる


（兆候は全て揃わないこともある）

・0歳〜10歳で発症する稀な疾患であり、女児に多いとされる

→女子では卵巣の自律機能亢進が原因と考えられており、これによりE₂高値を呈する

→LH、FSHの分泌は抑制されるため低値を示す


・兆候は出生時にはっきりとわかる場合と、次第に症状が出てくる場合がある

→カフェオレ斑は出生時から認められる

＜検査＞


骨病変による骨折や骨格変形の確認

→胸部X線検査など

＜治療＞


皮膚カフェオレ斑：皮膚科の治療は困難とされる


線維性骨異形成症：骨痛に対するビスホスホネート製剤投与


内分泌腺の機能亢進症：外科的治療が必要なことが多い

Peutz-Jeghers症候群（ポイツ・ジェガース）

ポイツ・ジェガース症候群は、食道を除いた全消化管の過誤腫性ポリポーシス、口唇、口腔、指尖部を中心とする皮膚・粘膜の色素斑がみられる常染色体優性遺伝性疾患である

・第19番染色体短腕上（19p13.3）に存在するLKB1/STK11遺伝子の突然変異が病因と考えられているが、発症機序は不明


・皮膚粘膜色素沈着


・消化管ポリープの増大


・慢性出血により貧血の所見、便潜血陽性を呈する


・性線腫瘍の合併（まれ）

＜検査＞


上部消化管内視鏡検査、大腸内視鏡検査、小腸内視鏡検査により多発性ポリープの確認


消化管ポリポーシスのある、他の疾患との鑑別に注意が必要となる

→家族性腺腫性ポリポーシス、若年性ポリポーシス、カウデン症候群など

＜治療＞


根治療法はまだない

内視鏡的ポリープ切除術で、腸重積などの発症を回避する

思春期遅発症について

思春期遅発症とは、思春期が正常よりも遅れる疾患であるが、骨年齢は遅延することが多い疾患である

・低身長などの所見

＜女児において＞


・13歳までに乳房発達がない場合

・14歳までに恥毛がみられない場合

・乳房の成長開始と初潮との間で5年以上の期間の空きがある場合

・16歳までに月経が起こらない場合

など

左手手根骨のX線検査

→骨年齢の評価のため

指の長さを調べるのは、鑑別には有用とは言えないため注意

内分泌系はまだ続きます

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